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病例摘要

一般情况：陆女士，43岁，出生年月：年10月，身高：cm，体重：60kg，BMI：24，职业：职员(电脑)学历：大专。

主诉：试管移植未着床6次，生化2次。

现病史：年结婚，双方均为初婚，婚后性生活规律，因未避孕未孕4年，男方少弱精于年4月开始行ICSI助孕，促排8次，移植8次，其中未着床6次，生化2次：

一促：年5月在广西医科大，超长方案，获卵9个，配成3优胚。

一移：年9月24日ET-D3*2，未着床，冻存1个。

二移：年10月29日FET-D3*1，未着床，冻存0个

年11月21日因检查发现“多发性子宫肌瘤2年”，在广西医科大行全麻下经腹子宫肌瘤剔除术+右侧输卵管系膜囊肿切除术+双侧输卵管通液术+肠粘连松解术。

二促：年7医院就诊行ICSI助孕，超短方案，获卵7个，配成4个优胚。

三移：年7月18日ET-D3*2，未着床，冻存2个。

四移：年1月23日FET-D3*1(自然周期)生化，HCG高90.63，冻存0个。

三促：年6月长方案，获卵3个，配成2个优胚。

五移：年7月17日ET-D3*2，生化，HCG最高，冻存0个胚胎。

四促：年6月微刺激方案，获卵3个，配成0个。

因四促五移失败，无冻存胚胎，该患者于年8月面诊刘湘源教授，完善相关免疫检查，发现：抗膜联蛋白A2抗体：46.86↑、PS/PT-IgM：29.92、CD19：13.03%、TNF:27.32↑、IL-10:0.30↓、IL-6:.04↑、PAgT:95%↑、血栓弹力图：K:0.9↓、a角：75.4↑、MA:68.9↑、D-D聚体：0.60、25-OH-VD：44↓、AMH：0.6↓,PRL：27.33↑，诊断：①不育，②反复种植失败，③OAPS，④细胞免疫紊乱，⑤维生素D不足，⑥易栓症，⑦DOR，⑧高泌乳素血症，给予骨化三醇、阿司匹林、维D钙、辅酶Q10、DHEA、维E，溴隐亭等治疗，一医院行ICSI助孕：

五促：年9月，拮抗剂方案，获卵11个，配成4个胚胎，2个优胚冻存，2个中胚养囊失败。

年10月超声发现粘膜下子宫肌瘤，在广西医科大行宫腔镜下黏膜下肌瘤剔除术。

年7月补充OGTT、INS检查，发现INS:oh/1h/2h/3h：45.40↑-.39-.30-82.09↑，诊断胰岛素抵抗，给予二甲双胍治疗配合有氧运动等，年9月给予羟氯喹(赛能)、阿司匹林、达肝素钠注射液(法安明)、美卓乐片、环孢素、维E、叶酸片、甲磺酸溴隐亭片、盐酸二甲双胍片，移植前10天宫腔灌注1次(重组人粒细胞刺激因子注射液)。

六移：年10月8日，人工周期准备内膜，移植日内膜8.1mm,A-B型，FET-D3*2个(8G1)，移植后给予重组人粒细胞刺激因子、盐酸屈他维林、间苯三酚等治疗，未着床，冻存0个胚胎。

因无冻存胚胎，该病人于年1月再次面诊刘湘源教授，给予：羟氯喹(赛能)、阿司匹林、辅酶Q10、维E、叶酸、维D钙、勃锐精、蒲公英茶、DHEA、盐酸二甲双胍片、甲磺酸溴隐亭片等治疗，用药数月后，该病人因卵巢低反应于年8月就医院行ICSI助孕：

六促：自然周期方案，获卵2个(1个成熟、1个半熟)配成1个胚胎(8G2级)冻存。

七促：年9月，上海方案，获卵5个(2成熟、2半熟、1未熟)，配成2个(1个8G2、1个4aa囊胚)冻存。

八促：年10月，上海方案，获卵2个(1半熟、1未熟)配成1个(6G2级)冻存。

年1月7日在本院行宫腔镜探查，术中探查情况：宫颈管及宫腔形态正常，内膜粉红，厚，分泌期改变，双侧宫角血管呈放射样改变，双侧输卵管开口隐约可见；免疫组化提示：CD57：间质14个/HPF，CD38：间质个/HPF,CD34：间质30个/HPF，CD：间质2个/HPF，诊断慢性子宫内膜炎，给予盐酸多西环素片联合甲硝唑治疗一个疗程，并同时给予宫腔灌注3次(生理盐水+地塞米松磷酸钠注射液+硫酸庆大霉素注射液)。

七移：年5月7日，促排卵周期准备内膜，移植日内膜8.1mmC，FET-D3*2(8G2、6G2)，未着床，移植前后在第6次用药的基础上给予阿达木单抗注射液、他克莫司治疗。

再次失败后，该病人于年6月请郭仲杰主任会诊，复查内膜免疫组化结果：CD57：间质2个/HPF，CD38：间质10个/HPF,CD34：间质32个/HPF，CD：间质未见阳性细胞，并完善相关检查发现：aPT-IgM:18.47↑，抗β2GP1结构域1抗体：26.67↑，给予焕新膏、参精养宫膏、甲泼尼龙、羟氯喹、维D钙、肌醇、二甲双胍等治疗；该病人因自觉月经量明显减少于年8月就诊广西中医药大学仁爱分院，给予中药调理(具体用药不详)2个月，自觉月经量较前增多，于-12进周，激素替代周期准备内膜。

八移：-12-31，移植日内膜9.4mmC，FET-5D*1(4AA解冻孵化成5AA)，移植前后给予阿达木单抗注射液、依诺肝素、注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白、利托君、重组粒细胞刺激因子等治疗，未着床，目前仅冻存一枚D3(8G2)胚胎。

既往史：子宫肌瘤(已剔除)。

家族史：无特殊。

过敏史：未发现。

风湿免疫相关症状：未发现。

既往治疗方案：曾接受抗凝，调节免疫，黄体支持、中药等保胎治疗。

月经史：12岁初潮，周期26-28天，经期7天，年开始月经量减少，年月经量明显减少，色暗，周期缩短22-24天，经期6天，无经期腹痛、腹泻、头痛。

婚育史：年结婚，G0P0A0

手术史：年11月21日因检查发现“多发性子宫肌瘤2年”，在广西医科大行全麻下经腹子宫肌瘤剔除术+右侧输卵管系膜囊肿切除术+双侧输卵管通液术+肠粘连松解术；年10月在广西医科大行宫腔镜下黏膜下肌瘤剔除术；年1月7日在本院行宫腔镜探查。

配偶情况：体检正常；精子常规：严重少弱精、DFI:30.2%；染色体：46xy15ps。

体格检查：未见异常。

实验室检查

女方

一般项目：血常规、肝肾功能、尿常规均正常。

遗传：染色体核型46XX。

叶酸代谢基因：无风险。

生殖：AMH：1.23-0.60↓(-8)-0.46↓(-3)。

生殖解剖：无异常。

代谢和内分泌：甲功五项：TSH：2.90(-1)-1.62(-12)，TPOab、TGab均正常。糖耐量实验：oh/1h/2h/3h：5.09-8.84-4.93-3.59(-7)。胰岛素释放试验：oh/1h/2h/3h：45.40↑-.39-.30-82.09↑(-7)，0h/1h/2h/3h：87.65↑-.34-.89-90.88↑(-1)，0h/1h/2h/3h：5.49-76.98-55.01-5.14(-1)，25－羟维生素D：44↓(50-)-77(-11)。

感染：抗乙肝病毒五项、抗HIV抗体、抗丙肝病毒抗体均正常、T-SPOT阴性。

免疫相关：ANA：阴性，抗dsDNA：阴性，抗ENA抗体谱：阴性，免疫球蛋白IgA/IgM/IgG：未见异常，抗a－胞衬蛋白抗体：7RU/ML(0-25)(-06)，淋巴细胞亚群：NK:11.32%(-08)-14%(-06)-22%(-06)，CD19:13.03%(-08)-14%(-06)，细胞因子谱：TNF-α:27.32↑%、IL-10:0.30↓、IL-6:.04↑。夫妻HLA:2个位点相同。

凝血相关：狼疮抗凝物：LA1/LA2：正常，抗β2GP1IgG/IgM/IgA：正常，ACAIgM/IgG/IgA：正常，非经典APS谱：ANXA2：46.86↑ng/ml-08)-29.93ng/ml(-06)-14.20ng/ml(0-40)(-06)，ps/pT-IgM29.92ng/ml(-08)-19.01ng/ml(0-30)(-06)，apT-IgM:18.47↑Uml(0-18)，抗β2结构阈1抗体：26.67↑(0-20)(-06)，HCY：正常，PS、PC、ATIII：均正常，血栓弹力图：K:0.9↓、a角：75.4↑、MA：68.9↑，血栓前四项：未查

男方

遗传：染色体核型：46xy15ps，

精液：严重少弱精，

HCY：未查，

叶酸代谢基因：CT:C/T型，AC:A/A,A66G:A/G，

DFI：30.2%↑

诊断、治疗及预后

诊断：①不育，②RIF，③细胞免疫紊乱，④IR，⑤易栓症，⑥DOR，⑦OAPS，⑧高泌乳素血症。

治疗：第7次移植用药：

第8次移植用药

备注：4AA囊胚，解冻当天孵化成了5AA囊胚

男方精液常规：

待探讨问题

1.该患者，高龄，8促8移，6次未着床、2次生化，通过了强化免疫等治疗，导致她失败的原因是什么？

2.现在仅存一个D3*1(8G2)，下一步如何治疗，可以帮助她获得成功？

讨论1.郭仲杰(妇产科副主任医师)：

这个病例确实去年一直在治疗，我们简单做一个回顾，如果没有隐瞒病史，她就是一个原发性不孕患者。男方因素是主要因素，所以选择了二代试管，在做二代试管过程中出现反复移植失败，所以后来找到女性生殖系统结构因素－多发性子宫肌瘤。子宫肌瘤做了剔除术，包括经腹和宫腔镜下剔除，解决了解剖结构上面的因素。解决之后，移植还是失败，后面结合她的检验，发现细胞免疫紊乱、自身抗体及凝血异常问题，把我们日常可用的药物都用上了，但接着尝试了三次移植，最终还是竹篮打水。

我们回头看看几个问题：第一个问题：这个病人的输卵管通畅度检测，做的是B超造影，但没有三维彩超上面那种成像图片，不清楚用的是哪款设备，也不知道用的是不是专门的超声造影剂，似乎是一个存疑的地方，所以建议后续重新做子宫输卵管碘水造影，因为输卵管因素，尤其是输卵管积水，或输卵管炎症可导致胚胎移植着床率下降50%。无论是超声下的，还是x光下的子宫输卵管造影都是比较迫切，很有必要的。

第二个问题，这个病人高龄，用自己的卵行上海方案，做PGS(移植移植前染色体检查)应该更好，对于保证胚胎的质量很有好处的，无论胚胎在显微镜下看到的是优胚还是囊胚，分级是AA或是BB，实际上这都是基于胚胎形态学分级，但其遗传学情况是不得而知的。我们也知道35岁以上女性胚胎异常的概率比较高，胚胎异常也可导致胚胎着床失败。第三个问题是种植窗口问题，因为移植次数非常多，都是按照传统移植窗：“囊胚p+5，卵裂胚P+3”这个时间去移植，没有一次成功。那么会不会这个患者种植窗口跟一般女性不一样？所以种植窗的检测必要，可以指导我们后续移植时机选择。免疫方面，至少我们现在能做的检查是发现了一些问题，也针对这些问题用了药物，所以我不大相信是免疫方面的调节不足所导致的。当然刚才黄主任在汇报病历的时候，也提到一个事实，这位患者可能经济实力有点欠缺，刚才提到的几个点：包括输卵管检测，胚胎检测，种植窗检测，她究竟能不能负担？这是社会因素。

2.胡燕军(生殖医学科主任医师)：

我是生殖科医生，也碰到过非常多类似的案例。

第一个话题就是患者高龄。该患者31岁结婚，经历3年不孕后在34岁走上了试管道路，她也不是不够努力，试管一直做到目前44岁的超高龄。可惜她结婚年龄还是偏晚了一点，如果24~25岁就结婚，27~28岁就开始做辅助生育，可能结局又会不一样，也许找到各位生殖免疫大咖的时候还不到40岁，还是有办法帮她解决问题的。无奈这个病人在40岁前一直都在生殖科就诊，生殖科对于反复移植失败的病因筛查和处理，会从输卵管积水、子宫内膜因素和容受性等方面着手，通过宫、腹腔镜去处理，较少

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